Иммунодефицит - снижение количественных показателей и/или функциональной активности основных компонентов иммунной системы, приводящее к нарушению защиты организма от патогенных микроорганизмов и проявляющееся повышенной инфекционной заболеваемостью.
Как известно, основная функция системы иммунитета - распознавание и элиминация чужеродных веществ антигенной природы, проникающих в организм из окружающей среды (микроорганизмы) или возникающих эндогенно (опухолевые клетки). Эта функция реализуется с помощью факторов врождённого иммунитета (фагоцитоза, противомикробных пептидов, белков системы комплемента, системы NK-клеток и др.) и приобретённого, или адаптивного иммунитета, осуществляемого с помощью клеточного и гуморального иммунных ответов. Регуляция активности компонентов иммунной защиты организма и их взаимодействие происходит с помощью цитокинов и межклеточных контактов.
В каждом из перечисленных компонентов иммунной системы, а также в механизмах их регуляции могут возникнуть нарушения, приводящие к развитию иммунодефицита, основное клиническое проявление которого - повышенная чувствительность к возбудителям инфекционных заболеваний. Различают 2 вида иммунодефицитов: первичные и вторичные.
Первичные иммунодефициты (ПИД) - наследственные заболевания, обусловленные дефектами генов, контролирующих иммунный ответ. ПИД - заболевания, разнообразные по характеру и выраженности иммунных дефектов, клинических проявлений и молекулярных нарушений. Для клинической картины ПИД характерны повторные и хронические, тяжело протекающие инфекционные процессы, в большей степени бронхолёгочной системы
и ЛОР-органов, кожи и слизистых оболочек; могут развиться гнойные лимфадениты, абсцессы, остеомиелит, менингит и сепсис. При некоторых формах имеются проявления аллергии, аутоиммунных заболеваний и возможно развитие некоторых злокачественных опухолей. Следует обращать внимание на отставание по возрастным показателям физического развития. В настоящее время описано около 80 ПИД, выявлены гены, ответственные за развитие большинства этих заболеваний. Адекватные лабораторные анализы позволяют дифференцировать патологию на уровне лимфоцитов и патологию на уровне нелимфоцитарных механизмов деструкции и выведения антигенов.
Распространённость ПИД зависит от формы заболевания и в среднем составляет от 1:10 000 до 1:100 000 новорождённых. Селективный дефицит IgA, например, встречается гораздо чаще от 1:500 до 1:1500 человек общей популяции. Распространённость различных форм ПИД варьирует в разных странах. Наиболее часто встречаются дефекты антителообразования - 50-60% случаев, комбинированные ПИД - 10-30%, дефекты фагоцитоза - 10-20%, дефекты комплемента - 1-6%. Большинство ПИД манифестируют в раннем детстве, хотя возможно и более позднее начало некоторых форм ПИД, в частности общей вариабельной иммунологической недостаточности (ОВИН).
По механизмам развития выделяют 4 основные группы ПИД:
1-я группа - преимущественно гуморальные, или В-клеточные
ПИД;
2-я группа - комбинированные ПИД (при всех Т-клеточных иммунодефицитах есть нарушение функции В-клеток);
3-я группа - ПИД, обусловленные дефектами фагоцитоза;
4-я группа - ПИД, обусловленные дефектами в системе комплемента.
Принципы диагностики первичных иммунодефицитов
Ранняя диагностика и своевременное начало лечения определяют прогноз заболевания. Постановка диагноза на уровне участковых педиатров представляет определённые трудности, что нередко обусловлено отсутствием возможности своевременного консультирования больного врачом-иммунологом и проведения специального лабораторного иммунологического обследования (табл. 11-1). Хотя знание особенностей клинической картины ПИД и измене-
ния в общеклинических лабораторных анализах позволяют заподозрить ПИД и направить больного к специалистам. Европейское общество по иммунодефицитам разработало протоколы ранней диагностики ПИД, а также создало электронную базу данных Европейского регистра ПИД. Алгоритм диагностики ПИД показан на рис. 11-1.
Таблица 11-1. Этапы иммунологического обследования при подозрении на иммунодефицит
Рис. 11-1. Алгоритм диагностики первичных иммунодефицитов
Общие особенности клинической картины первичных иммунодефицитов
Ведущим в клинической картине ПИД является так называемый инфекционный синдром - повышенная восприимчивость к возбудителям инфекционных заболеваний в целом, необычно тяжёлое рекуррентное (рецидивирующее) их клиническое течение, наличие в этиологии заболевания атипичных возбудителей (часто оппортунистических). Тип возбудителя определяется характером иммунного дефекта. При дефектах антителообразования удаётся выявить устойчивую к антибактериальным препаратам флору - стафилококков, стрептококков, гемофильную палочку. При Т-клеточной иммунной недостаточности помимо бактерий выявляют вирусы (например, семейство герпесвирусов), грибки (Candida spp., Aspergillus и др.), а при фагоцитарных дефектах - стафилококки, грамотрицательные бактерии, грибки и т.д.
Лабораторные исследования
Если клинические данные позволяют заподозрить ПИД, то следует провести следующие исследования:
Определение развёрнутой формулы крови (особенно важны количественные и процентные показатели лимфоцитов);
Определение уровней IgG, IgA и IgM в сыворотке крови;
Подсчёт субпопуляций T- и B-лимфоцитов;
По специальным показаниям:
◊ анализ функционального состояния фагоцитов (наиболее простой и информативный анализ - тест на восстановление тетразолиевого синего);
◊ анализ на содержание основных компонентов комплемента (начинают с C3 и C4);
◊ анализ на ВИЧ-инфекцию (если есть возможные факторы риска);
◊ молекулярно-генетические исследования при показаниях.
Принципы лечения первичных иммунодефицитов
Главная цель терапии ПИД - лечение осложнений заболевания и их профилактика. Этот подход вызван тем, что дефекты иммунной системы при ПИД заложены на генетическом уровне. В настоящее время проводят интенсивные исследования по ген-
ной терапии иммунодефицитов, что может привести к появлению более радикальных методов их лечения.
В зависимости от формы ПИД лечение заключается в проведении заместительной терапии, лечении и профилактике инфекционных, аутоиммунных проявлений заболевания, лечении злокачественных новообразований и применении специальных методов, включая трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (в зависимости от типа ПИД).
ДЕФЕКТЫ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ
Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей
Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей связана с физиологической особенностью поэтапного формирования системы иммуноглобулинов. В наибольшей степени «запаздывает» созревание IgM и IgA антителообразования. У здоровых детей содержание материнских IgG постепенно снижается и после полугода возрастает выработка собственных IgG-антител. У некоторых детей, однако, нарастание уровня иммуноглобулинов задерживается. Такие дети могут страдать рекуррентными бактериальными инфекционными заболеваниями. В этих случаях не следует прибегать к инфузиям препаратов донорских иммуноглобулинов (введению внутривенного иммуноглобулина).
Селективный дефицит иммуноглобулина A
Селективный дефицит иммуноглобулина A (SD IgA - Selective Deficiency of IgA) развивается в результате дефекта гена tnfrsf13b
или р). Дефицит IgA при наличии иммуноглобулинов других классов - самый частый иммунодефицит, выявляемый в общей популяции с частотой 1:500-1500 человек (у больных, страдающих аллергией, ещё чаще). Различают недостаточность IgA селективную, т.е. заключающуюся в дефиците одного из подклассов (30% случаев), и полную (70% случаев). Дефицит подкласса IgA2 приводит к более выраженной клинической картине, чем дефицит подкласса IgA1. Возможны и сочетания дефицита IgA с другими нарушениями: с дефектом биосинтеза IgG и с аномалиями T-лимфоцитов. Подавляющее большинство лиц с селективным
дефицитом IgA практически здоровы. Для детей моложе 2 лет дефицит IgA - физиологическое состояние.
Выявляют снижение концентрации сывороточного IgA до <5 мг/дл у детей старше 4 лет; IgG и IgM в норме, количество и соотношение субпопуляций лимфоцитов и их функциональная активность могут быть в норме.
Клиническая картина. При дефиците IgA могут развиваться 3 группы патологических синдромов: инфекционный, аутоиммунный и аллергический. Пациенты с дефицитом IgA предрасположены к рецидивирующим инфекционным заболеваниям верхних дыхательных путей и органов пищеварения. Наиболее частыми и тяжело протекающими являются разнообразные аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, синдром Шегрена, васкулит с поражением сосудов мозга, аутоиммунный тиреоидит, СКВ, гломерулонефрит, гемолитическая анемия, сахарный диабет I типа, витилиго и др.). Частота встречаемости целиакии превышает таковую у детей с нормальным IgA в 10 раз. Наиболее часто выявляемые аллергические проявления: непереносимость белка коровьего молока, атопический дерматит (АтД), бронхиальная астма.
Лечение. Случаи бессимптомного течения не требуют никакого специального лечения; при наличии клинических проявлений инфекционных, аутоиммунных и аллергических заболеваний проводят лечение в соответствии со стандартами.
Заместительная терапия донорскими иммуноглобулинами не показана ни при селективном, ни при полном дефиците IgA, поскольку высока вероятность образования у реципиента антиизотипических антител к IgA и развития обусловленных ими трансфузионных осложнений.
Агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток
X-сцепленная агаммаглобулинемия (болезнь Брутона) составляет 90% всех случаев агаммаглобулинемии. Болеют мальчики, сыновья (אּ, ρ) носительниц дефектного гена btk (Xq21.3-q22), кодирующего специфичную для B-лимфоцитов протеинтирозинкиназу Btk (Bruton"s tyrosine kinase - тирозинкиназа Брутона). В результате дефекта происходит нарушение внутриклеточных сигнальных путей, рекомбинация тяжёлых цепей иммуноглобулинов, диффе-
ренцировка пре B-клеток в B-лимфоциты. У 10% больных агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток наследуется аутосомнорецессивно. В настоящее время описано 6 генетических дефектов, включая молекулы пре-В-клеточного рецептора, цитоплазматического адапторного протеина В-клеток (BLNK) и гена Leucine-Rich Repeat-Containing 8 (LRRC8).
Данные лабораторных исследований. Отсутствуют периферические B-лимфоциты. В костном мозге присутствуют пре-B-клетки с μ-цепью в цитоплазме. Число T-лимфоцитов и функциональные тесты на T-лимфоциты могут быть норме. IgM и IgA в крови выявить не удаётся; IgG может присутствовать, но в малых количествах (0,4-1,0 г/л). Нет антител к антигенам групп крови и к вакцинным антигенам (столбнячному, дифтерийному токсинам и др.). Может развиваться нейтропения. Гистологическое исследование лимфоидной ткани: в лимфоидных фолликулах нет герминативных (зародышевых) центров и плазматических клеток.
Клиническая картина. Если семейный анамнез неизвестен, то диагноз становится очевидным в среднем к возрасту 3,5 лет. Для заболевания характерны гипоплазия лимфоидной ткани, тяжело протекающие гнойные инфекции, инфекционные заболевания верхних (синуситы, отиты) и нижних (бронхиты, пневмонии) дыхательных путей; возможны гастроэнтериты, пиодермии, септические артриты (бактериальные или хламидиозные), септицемия, менингит, энцефалит, остеомиелит. В качестве возбудителей заболеваний дыхательных путей чаще всего выступают Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, диареи кишечные бактерии или лямблии Giardia lamblia. Также пациенты с агаммаглобулинемией подвержены инфекционным заболеваниям, вызванным микоплазмами и уреаплазмами, являющимися причиной развития хронических пневмоний, гнойных артритов, циститов и абсцессов подкожной клетчатки. Из вирусов типичны нейротропные вирусы ECHO-19 и коксаки, вызывающие как тяжёлые острые, так и хронические энцефалиты и энцефаломиелиты. Проявлениями энтеровирусных инфекций могут быть дерматомиозитоподобный синдром, атаксия, головные боли, нарушения поведения. У больных детей при иммунизации живой полиовакциной, как правило, выявляют продолжительное выделение через слизистые оболочки вируса полиомиелита, причём с восстановленной и нарастающей вирулентностью (т.е. в детском коллекти-
ве реальна опасность заражения здоровых детей полиомиелитом в результате контакта с вакцинированным иммунодефицитным ребёнком). Аутоиммунные нарушения при агаммаглобулинемии могут быть представлены ревматоидным артритом, склеродермоподобным синдромом, склередемой, неспецифическим язвенным колитом, сахарным диабетом I типа (обусловлены преобладанием Th1 иммунного ответа).
Физикальный осмотр. Обращают внимание на отставание в физическом развитии, на форму пальцев (пальцы в виде барабанных палочек), изменения формы грудной клетки, характерные для заболеваний нижних дыхательных путей, гипоплазию лимфатических узлов и миндалин.
Лечение.
Противобактериальная химиотерапия.
Заместительная терапия: препараты внутривенного иммуноглобулина вводят каждые 3-4 нед пожизненно. Дозы иммуноглобулинов подбирают так, чтобы создать в сыворотке больного их концентрацию, перекрывающую нижнюю границу возрастной нормы.
Обсуждают возможность генной терапии - ген Btk клонирован, однако его гиперэкспрессия ассоциирована со злокачественной трансформацией кроветворной ткани.
В случае упорной нейтропении применяют ростовые факторы. При появлении признаков аутоиммунной патологии возможно назначение препаратов моноклональных антител (инфликсимаб и др.).
Общая вариабельная иммунная недостаточность
Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) - группа синдромов, характеризующихся дефектом синтеза антител и клеточного иммунитета. Достоверный диагностический критерий ОВИН - значительное снижение содержания иммуноглобулинов двух или трёх основных изотипов у лиц обоего пола в сочетании с одним из нижеперечисленных признаков:
Дебютом заболевания в возрасте старше 2 лет;
Отсутствием изогемагглютининов и/или низким ответом на вакцинацию;
Исключении других причин агаммаглобулинемии.
У некоторых больных причина развития ОВИН - мутации генов, кодирующих молекулы, вовлечённые в процессы созревания и выживания В-клеток: BAFF-R (B-cell Activating Factor Receptor), Blimp-1 (B-lymphocyte induced maturation protein-1) и ICOS (Inducible costimulator). Происходит нарушение способности B-лимфоцитов дифференцироваться в плазматические клетки, развиваются дефекты антителообразования, возможна дисфункция T-лимфоцитов, наблюдается повышенная склонность к инфекционным заболеваниям. Синдром может проявляться в раннем детстве, в подростковом возрасте или у молодых людей.
Данные лабораторных исследований. Существенно снижены уровни IgG и IgA (примерно у 50% больных) и IgM (вплоть до невыявляемых количеств). Число B-лимфоцитов в крови соответствует норме или снижено. Число T-лимфоцитов у большинства больных в норме. У тяжёлых больных возможно развитие лимфопении (менее 1500x10 3 клеток в 1 л крови). Число NK-клеток снижено. Выработка специфических антител в ответ на иммунизацию снижена или отсутствует. Пролиферация лимфоцитов и образование ИЛ-2 под действием митогенов и антигенов значительно нарушены.
Клиническая картина. Выявляют рекуррентные бактериальные инфекционные заболевания с локализацией преимущественно в дыхательных путях и околоносовых пазухах. К моменту постановки диагноза инфекции дыхательных путей могут прогрессировать до бронхоэктазов и разлитых поражений лёгочной ткани. Возможно инфекционное поражение органов пищеварения, проявляющееся диареей, стеатореей и мальабсорбцией (и соответственно потерей массы тела). Часто выявляют инфекции, вызванные Giardia lamblia, Pneumocystis carinii или вирусами семейства Herpetoviridae. Больные ОВИН склонны к развитию гнойных артритов, вызываемых микоплазмами и уреаплазмами. Проявлениями энтеровирусных инфекций могут быть энцефаломиелиты, полиемиелито- и дерматомиозитоподобный синдромы, поражения кожи и слизистых оболочек. Аутоиммунные заболевания протекают тяжело и могут определять прогноз ОВИН. Иногда первыми клиническими проявлениями ОВИН являются артрит, неспецифический язвенный колит и болезнь Крона, склерозирующий холангит, мальабсорбция, СКВ, нефрит, миозит, аутоиммунное поражение лёгких в виде лимфоидного интерстициального пневмонита, нейтропения,
тромбоцитопеническая пурпура, гемолитическая анемия, пернициозная анемия, тотальная алопеция, васкулит сетчатки, фотосенсибилизация. У больных ОВИН значительно повышена частота злокачественных новообразований (в 15% случаев), саркоидозоподобных г
Среди известных иммунодефицитных состояний наиболее часто в популяции встречается селективный дефицит иммуноглобулина A (IgA). В Европе его частота составляет 1/400-1/600 человек, в странах Азии и Африки частота встречаемости несколько ниже.
Патогенез селективного дефицита иммуноглобулина A
Молекулярно-генетические основы IgA-дефицита до сих пор не известны. Предполагается, что в патогенезе дефекта лежит функциональный дефект В клеток, о чем, в частности, свидетельствует снижение IgA-экспрессирующих В клеток у больных с этим синдромом. Показано, что у этих больных многие lgA-положительные В лимфоциты имеют незрелый фенотип, экспрессируя одновременно IgA и IgD. Вероятно, это связано с дефектом факторов, влияющих на функциональные аспекты переключения экспрессии и синтеза IgA В клетками. Помогут быть дефекты как в продукции цитокинов, так и нарушения в ответе В клеток на различные медиаторы иммунной системы. Рассматривается роль таких цитокинов, как TGF-b1, ИЛ-5, ИЛ-10, а так же системы CD40-CD40 лиганд.
Большинство случаев IgA-дефицита встречаются спорадически, но отмечены и семейные случаи, где дефект прослеживается во многих поколениях. Так, в литературе описаны 88 семейных случаев IgA-дефицита. Отмечены аутосомно-рецессивная и аутосомно-доминантная формы наследования дефекта, а также аутосомно-доминантная форма с неполной экспрессией признака. В 20 семьях у разных членов встречались одновременно селективный IgA-дефицит и общая вариабельная недостаточность (ОВИН), что предполагает общность молекулярного дефекта при этих двух иммунодефицитных состояниях, В последнее время исследователи все больше укрепляются во мнении, что селективный дефицит IgA и ОВИН являются фенотипическими проявлениями одного и того же, пока еще не выявленного, генетического дефекта. В связи с тем, что ген, страдающий при IgA-дефиците, не известен, исследуются несколько хромосом, повреждение которых предположительно может быть задействовано в этом процессе.
Основное внимание обращено к 6 хромосоме, где расположены гены главного комплекса гистосовместимости. 8 некоторых работах указывается на вовлечение генов МНС III класса в патогенез дефицита IgA.
Делеции короткого плеча 18 хромосомы встречаются в половине случаев IgA-дефицитов, однако точная локализация поломки у большинства пациентов не описана. В других случаях исследования показали, что локализация делеции плеча 18 хромосомы не коррелирует с фенотипической тяжестью иммунодефицита.
Симптомы селективного дефицита иммуноглобулина A
Несмотря на большую распространенность такого иммунодефицита, как Селективный дефицит IgA, часто люди сданным дефектом не имеют клинических проявлений. Вероятно, это связано с различными компенсаторными возможностями иммунной системы, хотя на сегодняшний день этот вопрос остается открытым. При клинически выраженном селективном дефиците IgA основными проявлениями являются бронхо-легочные, аллергические, гастроэнтерологические и аутоиммунные заболевания.
Инфекционные симптомы
В некоторых исследованиях отмечается, что инфекции дыхательных путей чаще встречаются у больных с дефицитом IgA и сниженным или отсутствующим секреторным IgM. He исключено, что только сочетание дефицита IgA и одного или нескольких субклассов IgG, которое встречается в 25% случаях у больных с IgA-дефицитом, приводит к серьезным бронхолегочным заболеваниям.
Наиболее часто заболевания, ассоциируемые с IgA-дефицитом, являются инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей, В основном, возбудителями инфекций в таких случаях являются бактерии с малой патогенностью: Moraxella catharalis , Streptococcus pneumonia, Hemophilus influenzae, часто вызывающие у этих больных отиты, синуситы, коньюнктизиты, бронхиты и пневмонии. Есть сообщения, что для клинического проявления дефицита IgA необходим дефицит одного или нескольких субклассов IgG, который встречается в 25% случаях IgA-дефицита. Такой дефект приводит к серьезным бронхолегочным заболеваниям, таким как частые пневмонии, хронические обструктивные заболевания легких, хронические бронхиты, бронхоэктазы. Наиболее неблагоприятным считают сочетанный дефицит IgA и IgG2 субкласса, который, к сожалению, чаще всего и встречается.
Пациенты с селективным дефицитом IgA часто страдают различными желудочно-кишечными заболеваниями как инфекционного,так и неинфекционного генезе. Так, среди этих больных распространена инфицированность Gardia Lamblia (лямблиоз). Нередки и другие кишечные инфекции. Вероятно, снижение секреторного IgA, являющегося частью местного иммунитете, приводит к более частому инфицированию и размножению микроорганизмов в эпителии кишечника, а также к частому реинфицированию после проведения адекватного лечения. Следствием хронической инфекции кишечника нередко является лимфоидная гиперплазия, сопровождающаяся синдромом мальабсорбции.
Поражения ЖКТ
Непереносимость лактозы также чаще, чем в общей популяции, встречается при селективном дефиците IgA. Различные диареи, ассоциированные с дефицитом IgA, узелковая лимфоидная гиперплазия и мальабсорбцил обычно плохо поддаются лечению.
Заслуживает внимания частое сочетание целиакии и дефицита IgA. Примерно 1 на 200 больных целиакией имеют данный иммунологический дефект (14,26). Эта ассоциация уникальна, так как до сих пор не было выявлено ассоциации глютеновой энтеропатии ни с какими другими иммунодефицитами. Описано сочетание IgA-дефицита с аутоиммунными заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Часто встречаются такие состояния, как хронический гепатит, биллиарный цирроз, пернициозная анемия, язвенный колит и энтерит.
Аллергические заболевания
Большинство клиницистов считает, что дефицит IgA сопровождается повышенной частотой практически всего спектра аллергических проявлений. Это аллергический ринит, конъюнктивит, крапивница, атопический дерматит, бронхиальная астма. Многие специалисты утверждают, что бронхиальная астма у этих больных имеет более рефрактерное течение, что, возможно, связано с развитием у них частых инфекционных заболеваний, усугубляющих симптомы астмы. Однако контролируемых исследований на эту тему проведено не было.
Аутоиммунная патология
Аутоиммунная патология затрагивает не только желудочно-кишечный тракт больных с дефицитом IgA. Нередко эти больные страдают ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, аутоиммунными цитопениями.
Анти-IgA антитела встречаются у больных с IgA-дефицитом более чем в 60% случаев. Этиология этого иммунного процесса не до конца изучена. Наличие этих антител может обуславливать анафилактические реакции при переливании этим больным IgA-содержащих препаратов крови, однако на практике частота таких реакций достаточно мала и составляет около 1 на 1 000 000 введенных препаратов крови.
Диагностика селективного дефицита иммуноглобулина A
При исследовании гуморального иммунитета у детей достаточно часто приходится сталкиваться со сниженным уровнем IgA на фоне нормальных показателей IgM и IgG. Возможен транзиторный дефицит IgA, при котором показали сывороточного IgA, как правило, находятся в пределах 0,05-0,3 г/л. Чаще такое состояние наблюдается у детей до 5 лет и связано с незрелостью системы синтеза иммуноглобулинов.
При парциальном дефиците IgA уровень сывороточного IgA хотя и ниже возрастных колебаний (менее двух сигмальных отклонений от нормы), но все же не опускается ниже 0,05 г/л. Многие пациенты с парциальным дефицитом IgA имеют нормальный уровень секреторного IgA в слюне и клинически здоровы.
Как отмечалось выше, о селективном дефиците IgA говорят при уровне сывороточного IgA ниже 0,05 г/л. Практически всегда в таких случаях определяется снижение и секреторного IgA. Содержание IgM и IgG может быть нормальным или, реже, повышенным. Часто встречается и снижение отдельных субклассов IgG, особенно IgG2, IgG4.
– группа первичных иммунодефицитных состояний, которые обусловлены нарушением синтеза или ускоренным разрушением молекул иммуноглобулинов данного класса. Симптомами заболевания являются частые бактериальные инфекции (особенно респираторной системы и ЛОР-органов), нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, аллергии и аутоиммунные поражения. Диагностика дефицита иммуноглобулина А производится путем определения его количества в сыворотке крови, также применяют молекулярно-генетические техники. Лечение симптоматическое, сводится к профилактике и своевременной терапии бактериальных инфекций и других нарушений. В некоторых случаях осуществляют заместительную иммуноглобулиновую терапию.
Общие сведения
Дефицит иммуноглобулина А – полиэтиологическая форма первичного иммунодефицита , при которой наблюдается недостаток этого класса иммуноглобулинов при нормальном содержании остальных классов (G, M). Дефицит может быть полным, с резким снижением всех фракций глобулина А, и селективным, с недостатком только определенных подклассов этих молекул. Селективный дефицит иммуноглобулина А является очень распространенным состоянием, по некоторым данным его встречаемость составляет 1:400-600. Явления иммунодефицита при селективном недостатке соединения достаточно стертые, почти у двух третей больных заболевание не диагностируется, поскольку они не обращаются за медицинской помощью. Врачи-иммунологи установили, что дефицит иммуноглобулина А может проявляться не только инфекционными симптомами, у пациентов также нередко наблюдаются обменные и аутоиммунные расстройства. С учетом этого обстоятельства можно предположить, что встречаемость данного состояния еще выше, чем предполагалось ранее. Современные генетики считают, что заболевание возникает спорадически или является наследственной патологией, причем в качестве механизма передачи может выступать как аутосомно-доминантный, так и аутосомно-рецессивный путь наследования.
Причины дефицита иммуноглобулина А
Этиология и патогенез как полного, так и селективного дефицитов иммуноглобулина А на сегодняшний момент до конца не определены. Пока удалось установить лишь генетически-молекулярные механизмы отдельных форм заболевания. Например, селективный дефицит иммуноглобулина А типа 2 обусловлен мутациями гена NFRSF13B, локализованного на 17-й хромосоме и кодирующего одноименный белок. Данный протеин представляет собой трансмембранный рецептор на поверхности В-лимфоцитов, отвечает за распознавание фактора некроза опухолей и некоторых других иммунокомпетентных молекул. Соединение принимает активное участие в регуляции интенсивности иммунного ответа и секреции различных классов иммуноглобулинов. По данным молекулярных исследований, генетический дефект гена TNFRSF13B, приводящий к развитию аномального рецептора, делает определенные фракции В-лимфоцитов функционально незрелыми. Такие клетки вместо продукции оптимальных количеств иммуноглобулинов А выделяют смесь из классов А и D, что приводит к уменьшению концентрации класса А.
Мутации гена TNFRSF13B представляют собой распространенную, но далеко не единственную причину развития дефицита иммуноглобулина А. При отсутствии поражения этого гена и при имеющихся клинических проявлениях иммунодефицита данного типа предполагается наличие мутаций в 6-й хромосоме, где располагаются гены главного комплекса гистосовместимости (ГКГС). Кроме того, у ряда больных с дефицитом иммуноглобулина А наблюдаются делеции короткого плеча 18-й хромосомы, но однозначно связать эти два обстоятельства между собой пока не удается. Иногда недостаток молекул класса А сочетается с дефицитом иммуноглобулинов иных классов и нарушением активности Т-лимфоцитов, что формирует клиническую картину общего вариабельного иммунодефицита (ОВИД). Некоторые врачи-генетики предполагают, что дефицит иммуноглобулина А и ОВИД провоцируются очень похожими или одинаковыми генетическими дефектами.
Иммуноглобулин А отличается от других родственных молекул тем, что обуславливает самый первый этап неспецифической иммунологической защиты организма, поскольку выделяется в составе секрета желез слизистых оболочек. При его недостатке патогенным микроорганизмам становится легче внедряться в слабо защищенные нежные ткани слизистых дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта и ЛОР-органов. Механизмы аутоиммунных, обменных и аллергических нарушений при дефиците иммуноглобулина А до сих пор неизвестны. Существует предположение, что его низкая концентрация вносит дисбаланс во всю иммунную систему.
Симптомы дефицита иммуноглобулина А
Все проявления дефицита иммуноглобулина А в иммунологии разделяют на инфекционные, обменные (или желудочно-кишечные), аутоиммунные и аллергические. Инфекционные симптомы заключаются в повышенной частоте бактериальных инфекций дыхательных путей – у больных часто возникают ларингиты , трахеиты , бронхиты и пневмонии , которые могут принимать тяжелое течение и сопровождаться развитием осложнений. Кроме того, для дефицита иммуноглобулина А характерен быстрый переход острых воспалительных процессов в хронические формы, что особенно показательно в отношении поражений ЛОР-органов – у пациентов нередко диагностируются отиты , гаймориты и фронтиты . Достаточно часто встречающийся сочетанный дефицит иммуноглобулинов А и G2 приводит к тяжелым обструктивным поражениям легких.
В меньшей степени инфекционные поражения затрагивают желудочно-кишечный тракт. При дефиците иммуноглобулина А наблюдается некоторое учащение лямблиоза , могут регистрироваться гастриты и энтериты . Наиболее характерными для этого иммунодефицита симптомами со стороны ЖКТ являются непереносимость лактозы и целиакия (невосприимчивость белка злаковых глютена), которые при отсутствии коррекции питания могут привести к атрофии кишечных ворсин и синдрому мальабсорбции . Среди больных дефицитом иммуноглобулина А также часто регистрируются язвенный колит , билиарный цирроз печени и хронические гепатиты аутоиммунного генеза. Перечисленные заболевания сопровождаются болями в животе, частыми эпизодами диареи, похуданием и гиповитаминозами (по причине нарушения всасывания нутриентов из-за мальабсорбции).
Помимо вышеописанных заболеваний желудочно-кишечного тракта, аутоиммунные и аллергические поражения при дефиците иммуноглобулина А проявляются повышенной частотой развития системной красной волчанки и ревматоидного артрита . Возможны также тромбоцитопеническая пурпура и аутоиммунная гемолитическая анемия , нередко – с тяжелым течением. Более чем у половины больных в крови определяются аутоантитела против собственного иммуноглобулина А, что еще более усугубляет явления недостатка данного соединения. У пациентов с дефицитом иммуноглобулина А часто выявляют крапивницу , атопические дерматиты , бронхиальную астму и другие заболевания аллергического происхождения.
Диагностика дефицита иммуноглобулина А
Диагностика дефицита иммуноглобулина А производится на основании данных истории болезни пациента (частые инфекции дыхательных путей и ЛОР-органов, поражения ЖКТ), но наиболее точным способом подтверждения диагноза является определение количества сывороточных иммуноглобулинов разных классов. При этом может обнаруживаться изолированное уменьшение уровня этого компонента гуморального иммунитета ниже 0,05 г/л, что свидетельствует о его дефиците. На этом фоне уровень иммуноглобулинов G и M остается в пределах нормы, иногда выявляется снижение фракции G2. При частичном дефиците иммуноглобулина А его концентрация остается в пределах 0,05-0,2 г/л. При оценке результатов анализа важно помнить о возрастных особенностях количества глобулинов в плазме крови – например, концентрация фракции А 0,05-0,3 г/л у детей до 5-ти лет носит название транзиторного дефицита и может исчезать в дальнейшем.
Иногда обнаруживается парциальный дефицит иммуноглобулина А, при котором его количество в плазме снижено, но концентрация соединения в выделениях слизистых оболочек достаточно высока. Никаких клинических симптомов заболевания у пациентов с парциальным дефицитом не выявляется. В иммунограмме следует обратить внимание на количество и функциональную активность иммунокомпетентных клеток. При дефиците иммуноглобулина А количество Т- и В-лимфоцитов обычно сохранено на нормальном уровне, снижение количества Т-лимфоцитов свидетельствует о возможном наличии общего вариабельного иммунодефицита. Среди других методов диагностики вспомогательную роль играют определение в плазме антинуклеарных и других аутоантител, автоматическое секвенирование гена TNFRSF13B и аллергологические пробы.
Лечение, прогноз и профилактика дефицита иммуноглобулина А
Специфическое лечение данного иммунодефицита отсутствует, в некоторых случаях производят заместительную иммуноглобулиновую терапию . В основном используют антибиотики для лечения бактериальных инфекций, иногда назначают профилактические курсы антибактериальных средств. Необходима коррекция рациона питания (исключение опасных продуктов) при развитии пищевой аллергии и целиакии. В последнем случае исключают блюда на основе злаков. Бронхиальную астму и другие аллергические патологии лечат общепринятыми препаратами – антигистаминными и бронхолитическими средствами. При выраженных аутоиммунных нарушениях назначают иммуносупрессивные препараты – кортикостероиды и цитостатики.
Прогноз при дефиците иммуноглобулина А в целом благоприятный. У многих больных патология протекает абсолютно бессимптомно и не требует специального лечения. При повышении частоты бактериальных инфекций, аутоиммунных поражениях и нарушениях всасывания (синдроме мальабсорбции) прогноз может ухудшаться соответственно тяжести симптомов. Для профилактики развития перечисленных проявлений необходимо использование антибиотиков при первых признаках инфекционного процесса, соблюдение правил относительно режима питания и состава рациона, регулярное наблюдение у иммунолога и врачей других специальностей (в зависимости от сопутствующих нарушений). Следует соблюдать осторожность при переливании цельной крови или ее компонентов – в редких случаях у больных наблюдается анафилактическая реакция из-за наличия в крови аутоантител к иммуноглобулину А.
Часто заболевание протекает бессимптомно, то есть пациент чувствует себя совершенно здоровым. У других больных могут возникнуть следующие симптомы.
- Повышенная чувствительность к инфекциям.
- Бронхит (воспаление бронхов).
- Диарея (частый жидкий стул).
- Конъюнктивит (воспаление конъюнктивы – слизистой оболочки глаза).
- Отит (воспаление уха).
- Пневмония (воспаление легких).
- Синусит (воспаление придаточных пазух носа).
- Инфекционное поражение придатков кожи (фурункулы – гнойное воспаление волосяных луковиц, ячмени – воспаление волосяного мешочка ресницы, панариции – гнойное воспаление кожи и других тканей пальцев рук и ног).
- Непереносимость лактозы (молочного сахара), сочетающаяся с целиакией (непереносимостью белка глютена, содержащегося в злаках), проявляется снижением веса, частым жидким стулом, снижением уровня гемоглобина (белка-переносчика кислорода) в крови, болями в животе.
- Пациенты с селективным дефицитом IgA подвержены риску возникновения аллергических заболеваний (ринита – воспаления слизистой оболочки носа, конъюнктивита – воспаления слизистой оболочки глаз, астмы – приступов удушья из-за воспаления бронхов).
- У страдающих этим заболеванием чаще, чем у остальных людей, развиваются:
- аутоиммунные болезни (эти болезни характеризуются иммунными нарушениями, когда иммунная система принимает свои клетки за чужие и начинает атаковать их) - ювенильный ревматоидный артрит (поражение суставов) и склеродермия (поражение кожных покровов и внутренних органов);
- аутоиммунные заболевания желудочно-кишечного тракта (целиакия, гепатит – воспаление печени, гастрит – воспаление желудка).
Формы
Выделяют 3 формы заболевания.
- Полная недостаточность IgA - уровень содержащегося в сыворотке крови IgA ниже 0,05 г/л (граммов на литр – определяется, какое количество IgA содержится в литре крови).
- Частичная недостаточность IgA , или парциальный дефицит - значительное снижение уровня сывороточного IgA относительно нижней границы возрастной нормы, но не ниже 0,05 г/л.
Причины
В настоящее время причины возникновения селективного дефицита IgA до конца не выяснены. Ученые полагают, что причина заключается в генетических нарушениях синтеза (производства) IgA, то есть в определенных генах происходит поломка.
Диагностика
- Анализ анамнеза заболевания и жалоб – когда (как давно) пациента начали беспокоить частые рецидивирующие (повторяющиеся) заболевания ЛОР-органов (ухо, горло, нос), простудные заболевания, воспаления легких и бронхов, воспаления конъюнктивы (слизистой оболочки глаза), с чем пациент связывает возникновение этих симптомов. В некоторых случаях жалобы могут отсутствовать.
- Анализ анамнеза жизни – врач обращает внимание на нормальное, соответствующее возрасту развитие ребенка; часты рецидивирующие болезни ЛОР-органов, простудные состояния, воспаления легких и бронхов и т.д.
- Осмотр пациента – при осмотре можно не увидеть никаких внешних проявлений заболевания, за исключением того, что глаза пациента могут быть красными, слезящимися.
- Иммунный статус – для этого анализа берется кровь из вены; определяется значительное снижение количества IgA (ниже 0,05г/л – граммов на литр – определяется, какое количество IgA содержится в литре крови) при нормальном значении иммуноглобулинов G (выводит из организма чужеродные агенты (бактерии, вирусы, грибы) при их повторном вторжении « запоминает» инфекцию) и M (указывает на наличие в организме острой инфекции).
- Возможна также консультация .
Лечение
Специальная терапия IgA отсутствует, так как нет лекарственных препаратов, активирующих продукцию (выработку) IgA, или препаратов, способных качественно и безопасно возместить недостающий иммуноглобулин.
- Антибиотики (противомикробные средства) – назначаются при возникновении инфекционного процесса.
- При выраженном инфекционном заболевании некоторым пациентам показано внутривенное введение (в виде инъекции) иммуноглобулина G для усиления борьбы с инфекцией.
- Неифекционные заболевания у больных с селективным дефицитом IgA лечатся так же, как и у обычных пациентов: вирусные заболевания лечатся противовирусными препаратами; если у пациента возникает заболевание, требующее хирургического вмешательства, то отклонений от техники выполнения операции не будет; аутоиммунные заболевания (заболевания, когда иммунная система считает свои клетки чужими и атакует их) будут лечиться по принятым стандартам терапии, без коррекции лечения и т.д.