Аддитивное действие. Кумулятивное действие ядов, коэффициент кумуляции

  • Аддитивный эффект лекарственных веществ (син. синергизм аддитивный) - вид синергизма, при котором эффект действия совместно применяемых лекарственных веществ равен сумме эффектов действия каждого вещества в отдельности....
  • Вериго эффект (Б.Ф. Вериго, 1860-1925, отеч. физиолог; син.: Бора эффект, Вериго - Бора эффект) - зависимость степени диссоциации оксигемоглобина от величины парциального давления углекислоты в альвеолярном воздухе и крови, при снижении которого сродство кислорода к гемо...

Новости о Аддитивный эффект лекарственных веществ

  • Брюс Л. Сольтц, Маргарет Дж. Вернер, Дельберт Дж. Робинсон, Джон М. Кейн Компания "Защитники психического здоровья", г. Бока Рэтон, штат Флорида; Медицинский колледж им. Альберта Эйнштейна, Университет Иешива, г. Нью Йорк; Отдел психиатрии Еврейской системы здравоохранения острова Л
  • Андрей Владимирович Сусеков Канд. мед. наук, Институт клинической кардиологии им А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ Введение Возрастающая популярность ингибиторов ГМГ-Ко-А-редуктазы при лечении атеросклероза связана, в первую очередь, с доказанной эффективностью по снижению смертности от

Обсуждение Аддитивный эффект лекарственных веществ

  • высокое давление(210- 120) возраст- 15лет нет эффекта от гипотензивной терапии произвольно АД может упасть до 120- 70 графика течения АД нет; обследована, аортография почечных сосудов МРТ головы, надпочечников, гормональный спектр. Осмотрена нефрологом, кардиологом, эндокринологом, неврологом. Ди

В случае повторных воздействий вредных веществ на биологический объект, картина возникающих эффектов значительно усложняется. При этом одновременно протекают два процесса: адаптация и кумуляция.

Вредное вещество может постепенно накапливаться в организме при повторных воздействиях. Это явление называется кумуляцией (или материальной кумуляцией), когда поступление вещества в организм превышает выведение его из организма.

При этом может происходить также нарастание изменений биологического объекта, вызванное повторным воздействием веществ. Такое явление называется функциональной кумуляцией. В этом случае после воздействия вредного вещества не происходит полного восстановления нарушенных функций биологического объекта, и в результате накопления незначительных изменений возникает патологический процесс.

Кумуляция может иметь место при комплексообразовании вредного вещества и прочном связывании его в определенном месте организма. Например накопление радиоактивного Sr в костях, йода в цитовидной железе, тяжелых металлов в почках, накопление липофильных хлорорганических инсектицидов в жировой ткани и т.п.

Еще большая специфика кумулятивности наблюдается в сложных системах. В этом случае отдельные элементы системы обладают способностью концентрировать вредные вещества. Особенно легко проследить эффект концентрирования по трофическим (пищевым) цепям. Так, при анализе трагедии Минамата, связанной с массовыми отравлениями ртутью в пищевых продуктах, было найдено, что при переходе в трофической цепи вода – планктон – рыба – птица - человек концентрация ртути возрастала в 105 раз, т.е. в 10 раз на каждое звено цепи.

Кумуляция определяется коэффициентом кумуляции, представляющим собой отношение величины суммарной дозы вещества, вызывающей определенный эффект (чаще смертельный) у 50% подопытных животных при многократном дробном введении, к величине дозы, вызывающей тот же эффект при однократном воздействии

Кк = ―――

Коэффициент кумуляции, приближающийся к единице, указывает на резко выраженное кумулятивное действие; если его значение больше 5, то кумулятивное действие слабое.

Комбинированное действие вредных веществ – это одновременное или последовательное действие на организм нескольких веществ при одном и том же пути поступления.

Комбинированное действие веществ может приводить к нескольким случаям (рис.4)

Рис.4 Комбинированное действие веществ:

1 – суммация (аддитивность) – явление аддитивных эффектов, индуцированных комбинированным воздействием;

2 – потенцирование (синергизм) – усиление эффекта действия, эффект больше, чем суммация;


3 – антагонизм – эффект комбинированного воздействия, менее ожидаемого при простой суммации.

Комбинированное воздействие может происходить как при однократном (остром), так и при хроническом воздействии ядов. При однократном действии аддитивный эффект наблюдается у веществ наркотического действия и у раздражающих газов: хлора и оксидов азота, оксидов азота и сернистого газа, сернистого газа и аэрозолей серной кислоты.

Причиной синергизма может быть торможение одним веществом процессов биотрансформации или метаболизма другого вещества. Так, усиление токсического эффекта наблюдалось при комбинированном воздействии некоторых пар фосфорорганических препаратов (подавление холинэстеразы одним веществом и торможение вследствии этого детоксикации другого). Хлорофос и карбофос, хлорофос и метафос, карбофос и тиофос дают эффект потенцирования.

Антагонизм может иметь место при совместном воздействии однотипных по механизму действия вредных веществ. Так, высокие концентрации этилового спирта заметно снижают токсический эффект метилового за счет конкуренции этих спиртов при их метаболизме в организме. При этом в большей степени метаболизируется этиловый спирт, преимущественно расходуя окислитель и исключает возможность летального синтеза формальдегида и муравьиной кислоты из метанола.

Для вопросов охраны окружающей среды большое значение имеет комплексное воздействие веществ, когда они поступают в организм одновременно, но разными путями (через дыхательные пути с вдыхаемым воздухом, через желудок с пищей и водой, через кожные покровы).

При нормировании вредных веществ в случае их комбинированного действия предложена формула

∑ ―― < 1

Эта формула получила широкое распространение, хотя она отвечает лишь случаю аддитивности.

В производственных условиях человек довольно часто подвергается воздействию двух или нескольких вредных веществ одновременно.

Очень часты комбинации оксида углерода и оксида серы в кузнечных и литейных цехах, паров бензола, толуола, ксилола, сероуглерода, нафталина и др. в коксохимическом производстве.

Комбинированное действие вредных веществ – это одновременное или последовательное действие на организм нескольких ядов при одном и том же пути поступления.

Различают несколько видов комбинированного действия вредных веществ.

1) Аддитивное действие (суммация) - действие веществ в комбинации суммируется. Суммарный эффект смеси равен сумме эффектов действующих компонентов. Примером аддитивного действия является наркотическое действие смеси углеводородов.

2) Cинергизм (потенцированное действие) - усиление эффекта, одно вещество усиливает действие другого, т.е. действие больше, чем суммация. Потенцирование отмечено при совместном действии сернистого ангидрида и хлора.

3) Антагонизм - эффект комбинированного действия менее ожидаемого при простой суммации, одно вещество ослабляет действие другого.

4) Независимое действие - комбинированный эффект не отличается от изолированного действия каждого яда. Преобладает эффект наиболее токсичного вещества. Пример: бензол и раздражающие газы; смесь взрывных газов и пылей в рудниках. Наряду с комбинированным действием ядов возможно и комплексное воздействие веществ.

Комплексное - одновременное поступление вредных веществ несколькими путями (через дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт, кожные покровы).

Возможность аддитивного действия химических веществ в комбинации учитывается при оценке воздушной среды и при проектировании промышленных предприятий.[ ...]

При подобном аддитивном действии механизмы токсического действия инсектицидов одинаковы и каждое соединение может быть заменено пропорциональным количеством другого в смеси без изменения ее токсичности.[ ...]

При независимом аддитивном действии соединения влияют на энзимную систему независимо друг от друга и имеют различные механизмы токсического действия.[ ...]

В коагулирующем действии смеси электролитов различают три явления: аддитивность - когда электролиты действуют на золь независимо один от другого; антагонизм - электролиты как бы противодействуют один другому и для коагуляции золя их требуется больше, чем при аддитивном действии; синергизм -■ электролиты как бы помогают друг другу и для коагуляции их требуется меньше, чем в случае аддитивности.[ ...]

Что касается совместного действия веществ, характеризующихся санитарно-токсикологическим признаком вредности, то следует учесть, что на основании длительных наблюдений и экспериментальных исследований в области гигиены труда и промышленной токсикологии, утвердилось мнение, что простое суммирование эффекта при комбинированном действии веществ, обладающих наркотическими - свойствами, является наиболее распространенным и может быть принято в основу практической деятельности (Н. В. Лазарев, Т. А. Штес-сель и др.). О возможности учета комбинированного действия токсических веществ на основе принципа простого (аддитивного) суммирования эффекта указывалось на Международном симпозиуме по предельно допустимым концентрациям и токсическим веществам в Праге (1959 г.). Стокингер и Вудворд (США), подчеркнув, что аддитивное действие токсических веществ является правилом, а синергизм и антагонизм-исключением, отметили, что тщательно проводимые исследования указывают лишь на аддитивное действие.[ ...]

В общем случае при комбинированном действии вредных факторов окружающей среды наблюдается либо простая суммация эффектов (аддитивное действие), либо сенсибилизирующее действие (действие одного фактора усиливает действие второго, хотя первое вредного действия не оказывает), либо коалитивное действие (регистрируется новый биологический эффект, не присущий ни одному из воздействующих агентов в отдельности).[ ...]

Для смеси тиофоса с метафосом в соотношении 1: 1 характерно аддитивное действие на жуков рисового долгоносика205 и такое же действие на холинэстеразу сыворотки крови и красных кровяных шариков у собак20 .[ ...]

Увеличение токсичности смеси химических соединений в результате усиления действия ее компонентов на организм животного носит название синергизма физиологического типа. В том случае, когда токсичность смеси увеличивается в результате усиления ядовитости ее компонентов, вступивших во взаимодействие друг с другом, имеет место синергизм химического типа. Уменьшение токсичности смеси в результате противоположных механизмов действия характеризует антагонизм физиологического типа. То же явление, возникшее в результате взаимодействия друг с другом компонентов смеси, отражает антагонизм химического типа. Особенно часто проявляется аддитивное действие смеси - простое суммирование токсического действия компонентов, входящих в смесь и обладающих не зависимым друг от друга механизмом биологической активности. В ряде случаев этот эффект проявляется на уровне более низких концентраций.[ ...]

Отработавшие воды можно отнести к основным отходам большинства предприятий. Действующие системы очистки включают сбор, транспортирование, а затем соответствующую очистку воды. При этом эффективность очистки сточных вод должна быть такой, чтобы остаточное содержание загрязнений было во много раз меньше существующих предельно допустимых концентраций из-за аддитивного действия веществ одного лимитирующего признака вредности, а это неизбежно связано с большими капитальными и эксплуатационными затратами.[ ...]

В словаре-справочнике энтомолога27 синергизм объясняется как «физиологическое действие ядов в одном направлении, вызывающее усиление процессов отравления организма. С точки зрения окончательного физиологического эффекта, различают синергизм нормальный и потенцированный. В первом случае окончательный эффект рассматривают как суммарное действие; во втором он является непропорционально большим». Такое объяснение включает аддитивное действие, введенное Блиссом28. Под антагонизмом в словаре-справочнике энтомолога понимается «уничтожение или ослабление действия одного яда другим».[ ...]

Сравнивая вычисленные и экспериментальные данные СК50 смесей ТМТД и ТХФМ, представленные в графике 1, мы установили, что почти во всех случаях наблюдается аддитивное действие смеси как для бактерий, так и для грибов. Отмечено, что при соотношении компонентов 8:2, 4:1) наблюдалась некоторая тенденция к синергизму. Этот факт имел место и для мицелия грибов F. oxyspo-rum, Pénicillium sp и др.[ ...]

Научно обоснован принцип гигиенического нормирования при одновременном присутствии в воде нескольких вредных веществ, согласно которому вещества одного ЛПВ проявляют аддитивное действие (см. гл. 13, § 3).[ ...]

Важно соблюдать принцип гигиенического нормирования при одновременном присутствии в воде нескольких вредных веществ. Согласно этому принципу, вещества одного ЛПВ проявляют аддитивное действие. Это означает, что общее воздействие двух или нескольких веществ одного ЛПВ (содержащихся в предельно допустимой концентрации каждое) будет таким же, как если бы какое-нибудь из них, присутствуя в воде в единственном числе, содержалось в двух или нескольких ПДК. Данное положение в Правилах охраны поверхностных вод зафиксировано в следующей форме: при поступлении в водоем нескольких веществ с одинаковым ЛПВ сумма отношений этих концентраций (С, С2,... Сп) каждого из веществ в расчетном створе к соответствующим ПДК не должна превышать единицы (см. §2).[ ...]

Со сточными водами различных производств в водные объекты поступают десятки токсичных веществ, относящихся к одному классу по лимитирующему признаку вредности. Они проявляют аддитивное действие. В связи с этим, эффективность обработки сточных вод должна обеспечивать остаточное содержание загрязняющих веществ на уровне, не превышающее их предельно допустимые концентрации, уменьшенные пропорционально количеству ингредиентов, содержащихся в отработанной воде. Это в свою очередь неизбежно связано с большими капитальными и эксплуатационными затратами на обработку воды. Единственным экологически и экономически оправданным вариантом является организация замкнутых ВХТС промышленных производств.[ ...]

Сравнение бинарных смесей фосфорорганических инсектицидов по токсичности для теплокровных животных и инсектицид-ности показывает отсутствие корреляции. Так, потенцирование токсичности отмечено при действии на насекомых (мухи, жуки рисового долгоносика) смеси хлорофоса с метилмеркаптофосом, на крысах получается антагонистический эффект. Аналогично ведет себя в организме насекомых и животных смесь тиофоса с хлорофосом-наблюдается потенцирование токсичности для мух, пчел и аддитивное действие на крыс.[ ...]

Для объяснения генетической природы гетерозиса был выдвинут ряд других гипотез, например гипотеза доминирования (Джонсон, Пелыю). Они считали, что гетерозис представляет собой эффект комбинации благоприятно действующих доминантных аллелей разных локусов. Иными словами, у гетерозис-ных организмов наблюдается превосходство всей совокупности доминантных генов над совокупностью генов рецессивных. Близко к этому и мнение Л. С. Жебровского, объясняющего проявление гетерозиса главным образом аддитивным действием положительно влияющих доминантных генов, присутствующих в разном наборе у родителей и соединяющихся в потомках. При этом происходит погашение вредного действия рецессивных генов.[ ...]

На практике водоемы загрязнены одновременно несколькими веществами. Гигиеническое нормирование в условиях одновременного (комбинированного) загрязнения водоемов несколькими вредными веществами проводится с учетом комбинированного действия тех вредных веществ, для каждого из которых уже разра-ботана и обоснована предельно допустимая концентрация. Эффект действия вредных веществ одной и той же группы по лимитирующему признаку вредности, находящихся на уровне, близком к ПДК, суммируется. Многочисленные исследования подтвердили правильность использования принципа суммации (аддитивного действия).[ ...]

Следовательно, ПДК должна обеспечивать нормальный ход биологических процессов, формирующих качество воды, и не ухудшать товарные качества промысловых организмов. При одновременном присутствии нескольких вредных веществ ПДК каждого должна быть соответственно уменьшена в связи с их аддитивным действием.[ ...]

Острая токсичность определялась по смертности, а подострая-по подавлению активности холинэстеразы. Оказалось, что бинарные смеси этих инсектицидов ведут себя по-разному в организме теплокровных.[ ...]

Индивидуальный подбор основан на глубоком знании индивидуальных экстерьерно-конституциональных и продуктивных качеств, а также происхождения и результатов племенного использования каждой матки. Он требует обоснованного подбора к каждой из них такого производителя (оцененного по потомству), в сочетании с которым можно ожидать потомства желательных качеств. При этом далеко не всегда надо следовать правилам; «подобное с подобным дает подобное» или «лучшее с лучшим дает лучшее». Они были бы верны, если бы в природе действовал один принцип, определяющий сочетаемость, - принцип аддитивного действия наследственных факторов. Но так как существуют и другие формы взаимодействия между ними, а также между организмами и средой, то проблема, подбора оказывается более сложной. Животных для спаривания надо подбирать не по шаблону (лучших к лучшим), а таких, которые могут дать лучшее потомстве. Подход к племенной работе должен быть творческим, а цель-не только повторение (копирование) сложившихся типов животных, но и создание путем подбора новых, более ценных их форм и типов.[ ...]

Следует особо подчеркнуть, что имеющиеся экспериментальные данные о влиянии отдельных абиотических факторов водной среды на жизнедеятельность рыб получены, как правило, попутно при изучении физиологобиохимических механизмов адаптаций рыб к тому или иному фактору (в основном к температуре и содержанию кислорода). Хотя определение пороговых и критических концентраций кислорода, например, началось еще в 40-х годах, однако велось оно без какой-либо четко продуманной схемы, вследствие чего имеющиеся к настоящему времени данные трудносопоставимы. Опыты ставились на рыбах разного возраста и размера, при разных температурах, величине pH, содержании углекислоты, с разным периодом предварительной адаптации к лабораторным условиям. Очень редко учитывалась возможность аддитивного действия, синергизма и антагонизма между отдельными факторами водной среды, при изменении их от нормального значения в сторону оптимальных или пессимальных величин. Словом, целенаправленная разработка экологических ПДК температуры, кислорода, величины pH, ионного состава практически не велась. Не ясны были принципы и методы разработки этой проблемы. Более того, сама проблема экологических ПДК в предложенном нами понимании еще не была сформулирована и не было осознано ее значение. И хотя о проблеме "экологических ПДК" заговорили в середине 70-х годов, однако с самого начала она была сформулирована как "проблема экологического нормирования загрязнений", т. е. антропогенного фактора, а не нормирования колебаний экологических факторов водной среды, которые сами по себе могут привести и приводят к резкому ухудшению условий существования рыб в естественном водоеме и особенно, если этот водоем подвержен хроническому загрязнению.

Аддитивный эффект представляет собой суммированное воздействие медикаментов, имеющих одинаковую направленность действия на организм. Данные метод часто используется в современной медицине, однако его положительное и негативное воздействие на человека изучено недостаточно.

Суть действия аддитивного эффекта

В анестезиологии для экономии наркотических препаратов используется комбинация нескольких средств, позволяющих также минимизировать негативное влияние наркоза на организм. Кроме этого значительного плюса, есть также и значительный минус - если один препарат оказывает негативное влияние на печень, а другой - на сердце, то в сумме отрицательное воздействие этих препаратов на организм человека будет значительно сильнее.

Больше всего совмещение препаратов распространено в народной медицине. В традиционной же аддитивный эффект недостаточно изучен, поэтому используется в редких случаях. Однако необходимо запомнить, что самостоятельно совмещать различные лекарственные препараты нельзя, необходимо обязательно проконсультироваться со специалистом и проводить лечение под присмотром медиков.

Воздействие аддитивного эффекта в сочетании с алкоголем

При взаимодействии препаратов с алкоголем негативное влияние последнего и побочные эффекты лекарства усиливают свое воздействие на организм. Так, при приеме обыкновенного "Аспирина" вместе с алкоголем раздражающее воздействие на слизистую желудка и кишечника усиливается, кровь разжижается, и алкоголь быстрее проникает в кровь и дольше из нее выводится.

Прием сильнодействующего препарата совместно с даже самым легким алкоголем может привести к летальному исходу. Поэтому необходимо четко контролировать лечение и прием препаратов на нервной почве. Аддитивный эффект с алкоголем является в некоторых случаях очень опасным. Важно запомнить, что в самочувствии и физических ощущениях он практически не проявляется, поэтому сразу тяжело выявить наличие осложнений.

Синергизм

Представляет собой комбинированное взаимодействие лекарственных препаратов, которое заключается как в усилении положительного воздействия на организм, так и отрицательного. Совмещение препаратов необходимо в тех случаях, когда действие одного из них или каждого в отдельности недостаточно для устранения определенных симптомов или патологий.

Суть синергизма заключается именно в усилении направленного действия посредством приема двух или более препаратов, оказывающих влияние на определенную проблему. Аддитивный эффект при синергизме проявляется в разной степени, в зависимости от дозы употребления и типа препаратов.

Потенцирование

По типу влияния препарата на системы организма различают прямой или косвенный синергизм. При совместном приеме препаратов фармакологическое действие может быть неодинаковым. На него влияет не только дозировка лекарств, но также их свойства и особенности патологичного состояния.

При совмещении определенных препаратов аддитивный эффект возникает более сильный, нежели предполагалось получить, что не всегда является положительным фактором. Именно это явление и имеет название потенцирования лекарственных препаратов.

Потенцирование может быть истинным, когда прием второго лекарства усиливает влияние первого на определенную систему организма. Ложное потенцирование заключается в замедлении распада и выведения основного лекарственного средства.

Аддитивный эффект действия генов представляет собой взаимодействие генов неаллельного типа, каждый из которых влияет на один и тот же фенотипический признак и равен сумме этих эффектов.

Аддитивный эффект – вид синергизма нескольких препаратов, используемый в современной медицине. Эффект действия от общего воздействия равен сумме воздействия каждого вещества в отдельности.

Что такое аддитивный эффект?

Синергизм (от греч. syn – вместе и erg – работа) – взаимодействие одного направления двух или более медицинских средств. Разновидностями такого взаимодействия может быть суммирование (или аддитивный эффект), когда при совместном применении препаратов их эффект приравнивается сумме эффектов ингредиентов комбинации (к примеру, введение ненаркотических анальгетиков), или потенцирование, когда эффект совместного воздействия превышает общую сумму эффектов отдельно взятых препаратов (к примеру, аминазин потенцирует воздействие препаратов для наркоза, что позволяет уменьшить их дозировки).

Полноценный синергизм представляет суммирование всех эффектов в комбинации (например, неингаляционные и ингаляционные средства при наркозе), а неполный синергизм определяет суммирование одного эффекта (к примеру, в случае применения аминазина и снотворных препаратов усиливается лишь только снотворный эффект).

Аддитивный эффект при адекватном его применении позволяет свести к минимуму объем лекарственных препаратов. А это особенно актуально, когда речь идет о наркотических веществах. Зачастую врачи-анестезиологи применяют совместное воздействие медицинских препаратов, с целью сокращения их количества. Это, по мнению специалистов, наносит минимальный урон организму человека.

С другой стороны имеются в этом методе отрицательные моменты. Суть в том, что в сумму включаются не только положительные нюансы, но и отрицательные. Например, если один препарат влияет на печень, а другой на сердце, то совместное их воздействие на организм только усилится вдвойне. Этот немаловажный фактор становится весомым, когда встает вопрос о совмещении препаратов. Врач взвешивает все положительные и отрицательные моменты, определяя, что будет более безопасным для пациента.

Адаптив­ность характеризуется для веществ однонаправленного воздействия, ко­гда компоненты смеси влияют на одни и те же органы или сис­темы организма. Например, таким действием характеризуется наркотиче­ское воздействие смеси таких углеводородов, как бензол и изопропилбензол.

В традиционной медицине данный аспект изучен слабо. Но в медицине народной практикуется уже давно, как взаимная нейтрализация и усиление разных эффектов. Такие тонкости не всем под силу, поэтому без соответствующего опыта и навыков, сделать это невозможно.

Алкоголь

Несмотря на изученность факторов, специалисты научились использовать свойства аддитивного эффекта только во благо человека. Но есть и факторы, которые влияют всегда отрицательно – общее взаимодействие аддитивного эффекта и спиртных напитков. Даже в случае употребления обычного аспирина будет происходить усиление раздражающего свойства лекарственного препарата на слизистую желудка, при этом усиливая действие дезагрегантное (разжижение крови).

Такой препарат как Феназепам, вообще способен убить человека, так как сильнодействующий. И даже от употребления пива, последствия могут быть очень серьезными. Большинство лекарственных препаратов, используемых при нарушениях нервной системы, реагируют практически одинаково, поэтому запивать их даже самым слабоалкогольным напитком категорически запрещается.

Смешение препаратов, даже самых безобидных, может привести к смерти. А что там говорить о серьезных лекарственных средствах. Физически ощущения от приносимого вреда могут и не ощущаться, но это вдвойне опасно. Так как выявить осложнения при этом очень сложно. Организм человека страдает при этом очень сильно.

Аддитивный эффект с алкоголем всегда несет только негативные последствия. Поэтому не стоит даже смешивать любые медицинские препараты с алкоголем, так как это сильно навредит здоровью.

Заключение

В медицине аддитивный эффект необходим для повышения качества эффективности медицинских препаратов и понижения рисков. Но в любом случае, при взамодополняющем взаимодействии со спиртными напитками, аддитивный эффект становится жизненно небезопасным. Все без исключения медицинские препараты, которые принимают с алкоголем, дают различный итог, но при этом, всегда отрицательный.

В связи с этим, не стоит надеяться на то, что повезет и здоровью не повредит подобное явление. Лучше не употреблять алкоголь, если лекарства уже приняты. Негативные последствия будут необратимыми и ничего хорошего не принесут. Здоровье – самое главное, что есть у человека. Потерять его легко, а восстановить уже невозможно.